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生物制藥的定義和分類情況

一、生物制藥的定義

生物制藥,是利用生物技術(shù)生產(chǎn)在生物體內(nèi)存在的天然活性物質(zhì)。它的有效成分通常是一些具備生物活性的蛋白質(zhì)、DNA、病毒、細(xì)胞或組織等,給藥方式是直接進(jìn)行組織注射。藥物的制備非常依賴在生物組織/細(xì)胞直接培養(yǎng),通常不能精確復(fù)制。

二、生物制藥的原料來源

生物制藥原料以天然的生物材料為主,包括微生物、人體、動物、植物、海洋生物等。隨著生物技術(shù)的發(fā)展,有目的人工制得的生物原料成為當(dāng)前生物制藥原料的主要來源。如用免疫法制得的動物原料、改變基因結(jié)構(gòu)制得的微生物或其它細(xì)胞原料等。

生物制藥學(xué)習(xí)的重點(diǎn)是如何通過給大腸桿菌之類的細(xì)菌植入對應(yīng)的DNA,然后再讓這些DNA表達(dá),并最終發(fā)酵出需要的蛋白質(zhì)或其他化學(xué)物質(zhì)。像目前市場上使用的胰島素和很多單克隆抗體就是使用這種技術(shù)生產(chǎn)的。

三、生物制藥的特性

生物制藥的特點(diǎn)和化學(xué)制藥有很明顯的區(qū)別。化學(xué)制藥是利用人工合成的一類化合藥物,給藥方式廣泛,既可以口服、吸入,也可以注射,制備也更加靈活。

生物藥的治療原理主要是通過刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫物質(zhì)發(fā)揮功效,在人體內(nèi)產(chǎn)生體液免疫、細(xì)胞免疫或細(xì)胞介導(dǎo)免疫,從而達(dá)到治療的效果??梢杂糜谥委熌[瘤、艾滋病、心腦血管病、肝炎、自身免疫性疾病、代謝相關(guān)疾病等。

四、生物制藥的分類

生物藥物指的是從生物體中提取或者通過生物工程的方法合成的藥物,在本質(zhì)上區(qū)別于傳統(tǒng)的可以完全人工合成的化學(xué)藥物。傳統(tǒng)化學(xué)藥物一般是小分子;生物藥物一般是復(fù)雜混合物或生物大分子,主要包括四大類:血液制品、疫苗、重組蛋白、單克隆抗體。

1.血液制品:

1.1注射用免疫球蛋白:從大量的健康獻(xiàn)血者血液中提取血漿,分離純化出免疫球蛋白(抗體)并進(jìn)一步滅活病毒,最后冷凍干燥制成。

1.2特異性免疫球蛋白:與一般的免疫球蛋白制備方法相似,只是用的血漿來自于某種特定疾病的康復(fù)者身上。

1.3血漿白蛋白:白蛋白是血液中含量最多的蛋白質(zhì),占有血液中蛋白總量的50%以上,在肝臟產(chǎn)生,水溶性很高。人血漿白蛋白由ALB基因編碼,約17kb,有15個Exons,成熟的蛋白質(zhì)只有一條鏈,含有17個二硫鍵。現(xiàn)在人們可以通過基因工程人工大量合成白蛋白了。白蛋白的作用主要有兩個:

1.3.1.維持血液的膠體滲透壓(oncoticpressure),白蛋白提供了75%-80的血漿總膠體滲透壓。這里順便說一下:血漿的總滲透壓是低分子晶體物質(zhì)(如葡萄糖、氯化鈉、碳酸氫鈉等)產(chǎn)生的晶體滲透壓,和高分子膠體物質(zhì)(如蛋白質(zhì))產(chǎn)生的膠體滲透壓共同組成的。雖然血漿中高分子膠體物質(zhì)的分子量遠(yuǎn)高于低分子晶體物質(zhì),但相對的質(zhì)點(diǎn)數(shù)卻小得多,所以血漿的總滲透壓超過99%都是由晶體滲透壓構(gòu)成的。雖然如此,膠體滲透壓對于維持血液和組織液之間的水鹽平衡至關(guān)重要,這是因?yàn)樾》肿泳w可以在毛細(xì)血管壁之間自由通過,而大分子蛋白質(zhì)則不行。血漿中大量的白蛋白可以使血漿通過毛細(xì)血管從組織液中吸水。如果血漿中的白蛋白大量減少的話,血漿會同時失水,降低血容量而增加組織液,造成水腫。

1.3.2.白蛋白能和各種配體結(jié)合,比如脂肪酸、金屬離子、各種激素和藥物等等。白蛋白分子量相對較小(66.5kDa),水溶性很高,可以增加這些配體的親水性便于運(yùn)輸。

1.4凝血因子:是血液中參與血液凝固的一系列蛋白分子。按照被發(fā)現(xiàn)的先后順序進(jìn)行編號I、II…XII等。

I:纖維蛋白原(Fibrinogen)

II:凝血酶原(Prothrombin)

III:組織因子(Tissuefactor)

IV:Ca2+

V:促凝血球蛋白原(Proaccelerin)

VIII:抗血友病球蛋白A(AntihemophilicfactorA)

IX:抗血友病球蛋白B(AntihemophilicfactorB)

等等。

2.疫苗:

減毒活疫苗:減毒活疫苗是指毒性被減弱但稱有病毒活性的毒株制成的疫苗,減毒活疫苗一般通過在不同宿主中反復(fù)多代感染來制備。例如,有一些能夠侵染人的病毒其中有少部分毒株能同時侵染雞的胚胎細(xì)胞,于是我們可以用這部分毒株反毒侵染雞的胚胎細(xì)胞,如此經(jīng)過很多代以后,病毒的基因組會發(fā)生部分變異,最后可能只能侵染雞的胚胎細(xì)胞而對人體細(xì)胞不再具有感染性了或侵染性很弱了。減毒活疫苗的優(yōu)勢在于,相較于其它疫苗,它一般有很強(qiáng)的免疫原性,能夠快速而持續(xù)地誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生很強(qiáng)的免疫反應(yīng)。但減毒活疫苗劣勢也很突出,最主要的就是它的安全性,減毒的活病毒很可能重新變異,變得對人體細(xì)胞重新具有感染性了。

滅毒失活活疫苗:滅毒活疫苗顧名思義就是體外殺死病毒顆粒,比如用高溫或者一些化學(xué)物質(zhì)如甲醛處理使之失去活性,例如很多流感病毒疫苗就是滅毒疫苗(我本人今年在美國打的流感疫苗貌似就是滅毒疫苗)。優(yōu)點(diǎn)是相對較為安全,缺點(diǎn)是滅毒活疫苗引起的免疫應(yīng)答相對較弱,一般需要在第一次接種之后一段時間重新強(qiáng)化接種(booster)。

重組蛋白疫苗:病毒顆粒上的不同組分具有不同的免疫原性,如果我們能夠篩選出來具有較強(qiáng)免疫原性的蛋白或多肽片段,并且知道它們是由哪個病毒基因編碼的話,我們就可以將這段基因克隆出來然后在其它的載體細(xì)胞里面快速大量表達(dá)(一般是用微生物細(xì)胞,如細(xì)菌和酵母菌)。因?yàn)樾枰⑸涞饺梭w內(nèi),所以需要繼續(xù)提取和純化抗原蛋白,加入佐劑制成疫苗進(jìn)行注射。重組蛋白疫苗的優(yōu)點(diǎn)是安全,因?yàn)橐呙缰杏行С煞质堑鞍踪|(zhì)分子而沒有任何完整的病毒顆粒了;缺點(diǎn)是單純的重組蛋白引起的免疫應(yīng)答程度可高可低,想要獲得較強(qiáng)的免疫應(yīng)答需要和適當(dāng)?shù)淖魟┡浜鲜褂茫玫淖魟┩彩窃嚦鰜淼?。從成本上來說,蛋白的提取和純化步驟往往比較昂貴,并且提純的抗原蛋白往往需要在低溫下存儲,否則容易降解變質(zhì),這又會造成額外的成本。

重組病毒載體疫苗:有一些病毒對人體有高度的侵染性但沒有或者很弱的致病性,比如腺病毒。于是人們就可以把表達(dá)病毒抗原的基因重組到腺病毒的基因組上,通過腺病毒來表達(dá)相應(yīng)抗原。用重組腺病毒載體來侵染人,病毒可以在人體內(nèi)大量復(fù)制,引起持續(xù)較強(qiáng)的免疫應(yīng)答。重組病毒載體疫苗的優(yōu)點(diǎn)顯而易見,免疫應(yīng)答強(qiáng)烈并且相對較安全。但缺點(diǎn)是重組病毒載體疫苗是活病毒,病毒的基因組是可能以一些未知的機(jī)制插入到人體細(xì)胞的基因組上去的。并且要保持病毒的活性,需要一直低溫保存,也叫colddistribution,成本往往是非常昂貴的。

核酸疫苗:核酸分子包括DNA和RNA,與其在體外細(xì)胞中表達(dá)抗原(重組蛋白疫苗),或者重組到腺病毒上(重組病毒載體疫苗),不如直接將表達(dá)病毒抗原的基因(DNA)或者這段基因轉(zhuǎn)錄出來的RNA通過一些高分子納米顆粒遞送到人體細(xì)胞中讓人體細(xì)胞自身來表達(dá)抗原蛋白。這類方法是最近一些年才興起的,有效性和安全性海有待驗(yàn)證。

3.重組蛋白:

3.1.重組蛋白疫苗:在上面疫苗部分已經(jīng)介紹過重組蛋白疫苗,原理就不贅述了。疫苗主要分兩大類:人用疫苗和獸用疫苗,這里對一切常見的疫苗做一個簡要的介紹。

3.1.1瘧疾疫苗:瘧疾是一種在全球范圍內(nèi)流行的由蚊蟲傳播的寄生蟲傳染病,病原體為瘧原蟲(Plasmodium)。瘧原蟲是一種單細(xì)胞原生生物,隸屬囊泡澡界。瘧原蟲屬Plasmodium里面有五個種可以感染人,其中大多數(shù)劣性的(通??梢栽斐伤劳龅?有三種:P.falciparum、P.vivax、和P.ovale。根據(jù)2019年世衛(wèi)組織的報(bào)告,在2018年全球有將近2.28億人感染瘧疾,其中有近40.5萬人死亡,但有超過90%都發(fā)生在非洲。雖然人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有一些藥物如青蒿素對治療瘧疾有比較好的效果,但一直沒有有效的疫苗用來預(yù)防瘧疾。到2020年為止,全世界只有一種經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)展示有效的抗瘧疾疫苗——(RTS,S/AS01).RTS,S/AS01是一種重組蛋白,表達(dá)的是一種惡性瘧原蟲P.falciparum的CSP(Circumsporozoiteprotein)基因。另外現(xiàn)在還有很多表達(dá)其它抗原蛋白(比如Pfs25和Pfs28)的重組蛋白疫苗的研究正在進(jìn)行中。

3.1.2HPV:現(xiàn)在已經(jīng)有超過120種已知的HPV類型,其中51個類型和三個亞型能夠感染人生殖器黏膜。其中有15種HPV被列為高危類型(16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,and82),3種被列為可能的高危類型(26,53,and66),12種被列為低危類型(6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,and89)。其中HPV16和HPV18是最危險(xiǎn)的兩種類型,有超過70%的宮頸癌都是由這兩種HPV病毒直接引起的,我們常見的二價(jià)宮頸癌疫苗就是對抗這兩種類型的HPV的,最常見的就是用HPV病毒的E6和E7兩個基因表的的重組蛋白。

3.1.3流感病毒疫苗:流感病毒一般有四種,TypeABCD或甲乙丙丁,前三種感染人類,其中最危險(xiǎn)的就是甲型流感InfluenzaA,包含很多種亞型,以鳥類為天然宿主,可以傳染到人身上,造成流行病,如1918年的西班牙流感和2009年的豬流感就是H1N1甲流。流感每年都會在全世界爆發(fā),根據(jù)WHO的報(bào)告,流感在全球每年會導(dǎo)致三百到五百萬的重癥,和29萬到65萬人的死亡。用重組Hemagglutinin(HA)和Neuraminidase(NA)做抗原的重組蛋白疫苗都比較常見。另外也有表達(dá)其它比較保守的基因如M2蛋白作為抗原的。

3.1.4狂犬病毒疫苗:狂犬病毒有高度的嗜血神經(jīng)特性,人體感染后不會立即大量復(fù)制,狂犬病毒會從組織到周圍神經(jīng)系統(tǒng),然后沿著神經(jīng)末梢通過脊髓每天以幾厘米的速度進(jìn)入大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng),此時狂犬病毒開始大量復(fù)制。而人類的大腦存在血腦屏障,藥物和大分子抗體物質(zhì)很難達(dá)到大腦,而人的中樞神經(jīng)細(xì)胞是不可再生的,所以一旦狂犬病毒進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)幾乎必死無疑。目前常見的狂犬疫苗是用固定毒株CTN-1V接種Vero細(xì)胞,進(jìn)行培養(yǎng)后收獲病毒夜制成的??袢《臼秦?fù)鏈RNA病毒,只有5個編碼蛋白的基因,Surfaceglycoprotein(N),磷蛋白(P)、基質(zhì)蛋白(M)、糖蛋白(G)和依賴RNA的RNA聚合酶(L)。可以表達(dá)這些蛋白作為抗原開發(fā)疫苗。

3.1.5乙肝病毒HBV:一般表達(dá)HBVSurfaceantigen蛋白最為抗原制備疫苗

3.1.5 HIV:

3.1.6I型糖尿病:Glutamatedecarboxylase(GAD65和GAD67)。1型糖尿病人會產(chǎn)生GAD的自身抗體,這種自身免疫被認(rèn)為會導(dǎo)致I型糖尿病的發(fā)生,在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)對GAD的免疫耐受可以預(yù)防I型糖尿病[6][7][8]。

3.1.7動脈粥樣硬化:載脂蛋白-B有兩種形式:ApoB100和ApoB48,ApoB100是低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白的主要載脂蛋白。低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白和動脈粥樣硬化有直接正相關(guān)關(guān)系[9]。ApoB100蛋白上有兩個抗原決定簇p210和p143,這兩個抗原表位可以有效的誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生ApoB100抗體從而預(yù)防動脈粥樣硬化[10]。

3.1.8高血壓:人體內(nèi)的血管緊張素Angiotensin是一種寡肽類激素,能引起血管收縮從而升高血壓。其中血管緊張素II活性相對較高,是降血壓治療很好的靶點(diǎn),重組血管緊張素II也可以用來制造預(yù)防高血壓的疫苗[11][12]。另外,人們在食物中也發(fā)現(xiàn)了多種多肽可以有效地降低血壓[13]。

3.1.9阿爾茲海默癥:大腦中β-淀粉樣蛋白的聚集被認(rèn)為與阿爾茲海默癥的發(fā)生直接相關(guān)。RAGE(Receptorforadvancedglycationendproducts)負(fù)責(zé)將β-淀粉樣蛋白運(yùn)輸?shù)酱竽X,因此是預(yù)防和治療阿爾茲海默癥的靶點(diǎn)之一。

3.2.治療型重組蛋白:重組蛋白除了可以用來當(dāng)做疫苗,也越來越廣泛地用在疾病的治療上面。

3.2.1胰島素:胰島素就不多說了,是治療糖尿病的特效藥。現(xiàn)在有一些胰島素類似物如SCI-75效果比自然產(chǎn)生的胰島素還要好。人體胰島素由INS基因編碼,翻譯出110aa的Preproinsulin前胰島素原,然后經(jīng)過一系列加工形成含有兩條多肽鏈的蛋白質(zhì)。

3.2.2各種細(xì)胞因子:

3.2.2.1白細(xì)胞介素IL

3.2.2.2干擾素IFN

3.2.2.3腫瘤壞死因子TNF

3.2.2.4生長因子GF

3.2.3促紅細(xì)胞生成素Erythropoietin

3.2.4生長激素Somatropin

4.單克隆抗體:

欲了解更多行業(yè)的未來發(fā)展前景,可以點(diǎn)擊查看中研普華產(chǎn)業(yè)院研究報(bào)告《2023-2028年中國生物制藥行業(yè)發(fā)展前景及投資戰(zhàn)略分析報(bào)告》。


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