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“基因魔剪”安全性再遇挫折 CRISPR編輯成功或增加患癌風(fēng)險

  • 2018年6月14日 FanTianQing來源:鳳凰資訊 991 62
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來自瑞典卡洛林斯卡研究所和劍橋諾華生物醫(yī)學(xué)研究院的兩個研究團隊分別將關(guān)注點投到了一處:CRISPR編輯成功或增加患癌風(fēng)險。

CRISPR編輯成功或增加患癌風(fēng)險,詳情如何?

6月11日,頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature)子刊《自然-醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine) 同時發(fā)表了兩篇新成果,給持續(xù)受到追捧的“基因魔剪” CRISPR技術(shù)潑了冷水。來自瑞典卡洛林斯卡研究所和劍橋諾華生物醫(yī)學(xué)研究院的兩個研究團隊分別將關(guān)注點投到了一處:CRISPR編輯成功或增加患癌風(fēng)險。

兩個團隊認為,CRISPR/Cas9基因編輯過程中造成的DNA雙鏈斷裂,會激活p53蛋白通路,引起人多能干細胞的凋亡。反過來也就是說,經(jīng)基因編輯后還能存活下來的細胞,通常存在p53功能缺陷。

p53缺陷是至今已知的與癌癥相關(guān)的最普遍的基因突變。p53基因被稱為“抑癌基因”,其編碼的p53蛋白的重要作用之一是調(diào)控細胞分裂和增殖。正常情況下,一旦該基因察覺有嚴重DNA損傷或染色體結(jié)構(gòu)變異的“壞”細胞,p53基因會抑制細胞的分裂,并引導(dǎo)細胞自殺,因此也被冠以“基因警察”稱號。

CRISPR技術(shù)的安全性再次受到質(zhì)疑后,首當(dāng)其沖的是幾家基因編輯領(lǐng)域內(nèi)的公司。Editas Medicine、Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics這三家在紐約納斯達克上市的公司, 6月11日當(dāng)天股票均大幅下挫,跌幅分別為7.8%、9.81%和12.59%。截至6月12日,僅Intellia Therapeutics一家收住跌勢翻紅,上漲1.55%。

增加患癌風(fēng)險

此前的研究發(fā)現(xiàn),CRISPR/Cas9技術(shù)運用到人多能干細胞(hPSC)時,效率通常低下,僅為其他細胞類型的1/5或1/10。然而,多能干細胞因其具有分化成多種成體細胞的潛能,在疾病治療時被寄予厚望。

劍橋諾華生物醫(yī)學(xué)研究院致力于解釋hPSC頑固對抗基因編輯的原因。

該團隊開發(fā)出一種干細胞系,細胞在特定條件下能表達Cas9蛋白,因而提高編輯效率,為超過80%的細胞轉(zhuǎn)入了目標(biāo)序列。然而后續(xù)情況卻不樂觀,大部分細胞最終死亡,僅極少數(shù)hPSC存活下來。研究團隊還發(fā)現(xiàn),僅單個位點的DNA雙鏈斷裂,就會將hPSC大概率“毒死”。

而CRISPR/Cas9系統(tǒng)工作過程中必不可少的一環(huán)是DNA雙鏈的打開。

研究人員在進行基因篩選后最終發(fā)現(xiàn)了p53的身影。隨后在細胞系中敲除p53基因,不出意外,p53的hPSC在基因編輯后生存率大大增加。在兩個不同的干細胞系中敲除p53后,基因編輯的效率分別增加了16倍、19倍。

類似的,卡洛林斯卡研究所的研究團隊在視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞中進行了相關(guān)研究。他們同樣發(fā)現(xiàn),CRISPR/Cas9基因編輯導(dǎo)致的DNA雙鏈斷裂會激活p53-p21通路,誘導(dǎo)細胞自殺。研究人員還發(fā)現(xiàn), “剪刀”Cas9蛋白在切斷DNA雙鏈后會在切斷位點“滯留”長達6個小時。這很可能意味著,正常的DNA損傷修復(fù)遲遲不能進行,從而加劇DNA雙鏈斷裂后的危險。

研究團隊認為,在基因編輯前后,確保p53功能正常至關(guān)重要。畢竟,如果編輯成功的前提是p53缺陷,運用到臨床治療的后果是增加患者的患癌幾率。

值得一提的是,劍橋諾華生物醫(yī)學(xué)研究院和卡洛林斯卡研究所的團隊早在2017年,已先后將論文發(fā)表在預(yù)印本雜志bioRxiv上,當(dāng)時卻并沒有引發(fā)廣泛關(guān)注。

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