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仿制藥提效 2018年底是仿制藥的一個大限

  • 2017年12月6日 lihuizhen來源:財經(jīng)雜志 1117 72
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療效差異主要體現(xiàn)在口服藥片和膠囊,即口服固體制劑上,它們占藥品市場的大頭,因而本輪改革由此下刀。

醫(yī)藥,仿制藥

仿制藥是指與商品名藥在劑量、安全性和效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相同的一種仿制品。世界上將有150種以上總價值達340多億美元的專利藥品保護期到期。到期以后,其他國家和制藥廠即可生產(chǎn)仿制藥。

2018年底是仿制藥的一個大限。

“現(xiàn)在一場生物等效性試驗(BE試驗)漲到七八百萬,而且不保成功?!币晃恢扑帢I(yè)資深人士告訴記者。僅在兩年前,這種試驗的起步價也就三四十萬元,且?guī)缀跏?00%通過。

這是中國藥審改革對仿制藥弊端“開刀”帶來的副反應(yīng)。自2016年發(fā)起的一致性評價,是本輪藥審改革的重中之重,意在消除國產(chǎn)仿制藥與原研藥之間的藥效鴻溝。

絕大多數(shù)中國人家中的藥箱里,除了中藥外,主要就是仿制藥。據(jù)艾美仕市場調(diào)研咨詢(上海)有限公司數(shù)據(jù)顯示,2016年,中國仿制藥金額占總體醫(yī)藥市場的比例達90%。

仿制藥的藥效,攸關(guān)全體國民的生命健康??涩F(xiàn)實是,市場中存在大量低效、甚至無效的國產(chǎn)仿制藥,以致很多醫(yī)生在面對重癥患者時,推薦使用進口藥。

療效差異主要體現(xiàn)在口服藥片和膠囊,即口服固體制劑上,它們占藥品市場的大頭,因而本輪改革由此下刀。

2007年10月1日以前批準上市的仿制藥,是存在藥效差距的重災(zāi)區(qū),因此,符合這一時間節(jié)點的仿制藥口服固體制劑,被要求在大限之前完成一致性評價。

BE試驗是驗證仿制藥是否與原研藥等效的重要證據(jù)。

由于或早或晚,全部仿制藥都要過一致性評價的關(guān)口,紛至沓來的訂單造成BE試驗機構(gòu)緊缺,從而引發(fā)坐地起價,從幾十萬直沖到幾百萬元。

未能完成一致性評價的仿制口服固體制劑,會被注銷其藥品批準文號,逐出藥品市場。對其他已批準上市的藥品,自首家品種通過一致性評價后,其他生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在3年內(nèi)仍未通過評價的,注銷藥品批準文號。

仿制藥企業(yè)處于暴風眼中。2018年,仿制藥一致性評價將是中國醫(yī)藥行業(yè)最重要的變革。風暴過后,如果預(yù)期目標達成,這一行業(yè)將實現(xiàn)重建和升級,更深遠的意義在于,國人可以吃上與原研藥等效的仿制藥。

宣戰(zhàn)無效藥

中國仿制藥沉疴積弊,附著在產(chǎn)業(yè)自上而下的每一個鏈條。從標準到臨床試驗,從輔料到工藝,國產(chǎn)仿制藥一路自我打折,最終敗于藥效。

藥品審評標準,是控制藥品上市的“龍頭”,多年來放行了許多 “很水”的仿制藥,沖淡了中國仿制藥的總體質(zhì)量。2000年以前,藥品緊缺,藥監(jiān)部門需要優(yōu)先解決藥品有無的問題,導致仿制藥審評標準過低,大批本來不具備生產(chǎn)仿制藥能力和資質(zhì)的企業(yè)也輕易拿到藥品批號。

前述制藥業(yè)資深人士當年在攻讀博士學位期間,也曾與兩名合作者受雇于一家企業(yè)當槍手,一夜之間通過拼湊文獻,完成一個仿制藥的“研發(fā)”,隨后,雇主藥企成功搶報該藥并通過審批,上市流通。

在藥品審批最瘋狂的2005年,超過1萬個藥品獲批上市。原國家食藥監(jiān)局局長鄭筱萸在2007年因受賄被執(zhí)行死刑,縱容手下濫批藥品也是一大量刑因素。

在一位地方食藥監(jiān)系統(tǒng)的專家看來,盡管2007年以后對于藥品的申報管理稍微嚴格了一些,但對藥物有效性的核心要求沒有變化,提升的僅是對雜質(zhì)的要求,因此“不分2007年前后,都是‘安全無效’的仿制藥在橫行”。

對于監(jiān)管的責任,國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)副局長吳湞曾坦承,現(xiàn)在仿制藥水平不高,標準定得不高,現(xiàn)行法律規(guī)定,仿制藥是仿現(xiàn)有國家標準,使得大家認為是仿標準,門檻就低了,門檻一低,申報量就大,重復率特別嚴重。

以仿制藥作為參比試劑,會使誤差累積。中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會副會長孫新生告訴記者,每一次仿制都帶來20%的誤差累積,最終越仿越低,與原研藥藥效相去越遠。

而對于企業(yè)來說,“要求20分可以及格,企業(yè)做到21分就可以,做多了就覺得是浪費。”前述地方食藥監(jiān)系統(tǒng)專家告訴記者。

而數(shù)量眾多的小藥企為了得到藥品批號,不惜鋌而走險,與第三方試驗機構(gòu)勾兌,修改BE試驗的數(shù)據(jù)。事實上,不能失敗,是國內(nèi)BE試驗的一個潛規(guī)則。

直到2015年7月22日,CFDA發(fā)起藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查行動,這一潛規(guī)則才銷聲匿跡。9天后,再發(fā)“140號文”,首次提出,仿制藥獲準上市的條件是要完全實現(xiàn)質(zhì)量、療效與原研藥一致,否則無法獲批,這才堵上此前標準過低的漏洞。

至2016年3月5日,國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》,正式打響仿制藥一致性評價的發(fā)令槍。

而由于以前的BE試驗沒做到位,很多企業(yè)根本沒能力做一致性評價,原料、輔料及制劑工藝這三者都得跟上。

然而,國內(nèi)企業(yè)做輔料明顯有差距。中科院上海藥物研究所研究員甘勇告訴記者,輔料往往是高分子材料,不是單一的成分,很難用簡單的含量指標來檢測。因此,同一名稱輔料,由不同企業(yè)生產(chǎn),產(chǎn)品可能差別很大。有一些輔料品種,會出現(xiàn)一種或幾種特定的雜質(zhì),雜質(zhì)本身在使用環(huán)境下會產(chǎn)生不確定的藥理作用,從而帶來安全性隱患。

制劑工藝是仿制藥的核心技術(shù),業(yè)內(nèi)有“原料藥不是藥,只有制劑才是藥”的說法。中國仿制藥的最大短板,正是出現(xiàn)在制劑工藝上。

專利藥在申報專利時,需要公布有效成分的分子式,但制劑工藝是保密的。仿制藥廠要通過逆向工程,從處方組成和給藥途徑,一步步倒推人家的生產(chǎn)工藝,來打通仿制藥的生產(chǎn)工藝。制劑工藝中隱藏著技術(shù)訣竅,仿制藥廠很難摸清,達不到原研藥的工藝,而這很有可能導致療效上的差異。

仿制藥研發(fā)從來不是簡單的復制,輔料和制劑工藝的提升,需要制藥行業(yè)內(nèi)生出創(chuàng)新的能力。當企業(yè)能躺著掙錢時,很少居安思危?!?/p>

剛開始提出一致性評價時,藥企整體上覺得還是跟以前一樣,做做樣子,抱有僥幸的態(tài)度,以為國家還會網(wǎng)開一面、讓他們繼續(xù)做下去?!币晃粯I(yè)內(nèi)人士對《財經(jīng)》記者分析,以至于“最嚴藥品審評令”一出,看到執(zhí)行的力度非常大,藥企的態(tài)度都轉(zhuǎn)變了,現(xiàn)在真刀實槍地開始做。

評價標準矯枉過正?

在2018年底前,需要完成一致性評價的藥物有289個品種,涉及批準文號17740個。

想要完成一致性評價工作,整個流程大約需要20個-28個月,經(jīng)六個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

奧美拉唑腸溶膠囊,主要用于治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍,屬于“大限”品種之一。88家企業(yè)持有這一產(chǎn)品文號,有近60家藥企在開展評價。記者從CFDA藥品審評中心網(wǎng)站,僅查到常州四藥制藥有限公司進入到BE試驗階段,公示日期為11月1日。從開始BE試驗到最終通過一致性評價,估計需要1年左右時間。也就是說,到2018年底,可能只有一家藥企有望通過。

CFDA的數(shù)據(jù)顯示,截至2017年5月23日,全國藥企289目錄品種開展評價率僅26%。

這表明,要把仿制藥做得跟原研藥一致,確實有難度。前述制藥業(yè)資深人士分析稱,這些20年前批的藥,都是按照低限,現(xiàn)在要提高標準,可能要改進工藝,這是很花時間的,而2018年將近,時間真來不及。

讓眾多仿制藥企業(yè)望而卻步的BE試驗,到底難在何處?

原研藥在上市前的臨床試驗,要充分驗證安全性和有效性,其在人體中的釋放過程也得到優(yōu)化。作為仿制藥,沒有必要重新做完整的臨床試驗,但它需要驗證與原研藥的等效性,即通過BE試驗。

在BE試驗中,受試者要在專業(yè)指導下服用參比制劑,然后每隔一段時間抽血,檢測藥物有效成分在血液中的濃度,重復多次,畫出一條藥時曲線。如果仿制藥的藥時曲線與原研藥的差別在20%以內(nèi),就認為兩個藥等效。

1980年,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)首次出版了《橙皮書》,因其封面為橙色而得名。其中收錄了具有與原研藥治療效果相同的仿制藥。中國在此輪一致性評價中,基本是按照FDA的經(jīng)驗推進工作的。

對已上市的仿制藥進行BE試驗,時間、費用和資源都消耗巨大。美國FDA藥品審評與研究中心的藥學家陳美玲曾撰文稱,美國科學家們早已意識到BE試驗的研究非常耗費資源,應(yīng)盡可能予以避免。在美國,特定情況下可以豁免生物等效性試驗。中國也有相應(yīng)的豁免原則。

日本曾做過一輪生物等效評價,所有上市的口服仿制藥全部要通過BE試驗。作為第一個步入老齡化的發(fā)達國家,上世紀90年代日本曾出現(xiàn)部分做過BE試驗驗證的仿制藥對中老年患者無效的現(xiàn)象,而原研藥能老少皆宜。分析原因,原來是BE試驗的受試者都選擇年輕力壯的小伙子,存在一定的局限性。

可是,選擇老年人來受試,是不被允許的。到1998年,日本開展仿制藥質(zhì)量再評價時另辟蹊徑,啟用“體外多條溶出曲線法”來替代BE試驗,即模擬各類人群腸胃內(nèi)的環(huán)境,然后測出仿制藥的溶出曲線,與原研藥進行對比。日本要求溶出試驗通過改變?nèi)軇┑乃釅A度和攪拌速度,模擬盡可能多的患者體內(nèi)環(huán)境,至少要有4條曲線與原研藥吻合,仿制藥才算過關(guān)。

溶出試驗是在人體外進行的,如此一來大大降低了試驗的費用。日本專家經(jīng)大量品種驗證得出,溶出一致可顯著防止仿制藥的臨床療效與原研藥不一致。在日本版的橙皮書中,收錄了具有與原研藥體外溶出行為一致的仿制藥。實際上,美國FDA的指導原則也指出,在開展BE試驗之前,必須與FDA公布的參比制劑進行多條溶出曲線的比較,但最終以BE試驗為準。

CFDA確實曾為此心動,并在2012年推動過一波一致性評價,分兩批75個試點品種,使其根據(jù)要求,盡量選擇體外方法進行評價,對體外評價不能滿足一致性評價要求的,應(yīng)增加生物等效性試驗。

然而,CFDA最終只公布了5個品種的溶出曲線一致性評價方法,且都是最簡單的高溶解-高滲透性藥物。由于當時推動力度有限、參比制劑較難獲得、臨床資源短缺、操作路徑不清晰等因素,進度緩慢,到2014年,該項工作陷于停滯狀態(tài)。

至2015年,CFDA再次啟動一致性評價工作時,已經(jīng)改弦更張,選定了更為主流、難度更大的BE試驗?zāi)J健?/p>

但國內(nèi)有學者認為,日本采用的評價法更適合中國現(xiàn)狀與社會情況,更易被各方接受。中國的仿制藥應(yīng)先采用溶出度評價手段“過”一遍所有品種,如既有產(chǎn)品與原研藥一致,則通過;如不一致,需要做二次開發(fā)——改處方和工藝,只要做到溶出一致即視為通過;如做不到一致,企業(yè)可自行提出挑戰(zhàn)BE試驗。

BE派觀點在國內(nèi)占據(jù)絕對主流。該陣營認為日本模式不適用于中國,因為日本的再評價是在可信的BE試驗基礎(chǔ)上展開的,而中國以前進行的BE試驗,在規(guī)范性和真實性上是存疑的。

在前述制藥業(yè)資深人士看來,CFDA在評價標準和時限上摳得太嚴了,“有點矯枉過正”。但他強調(diào),“(CFDA)要求仿制藥等效,保證安全,是站在道義的制高點上,符合民意?!?/p>

后續(xù)監(jiān)管問題

不做一致性評價,只有死路一條。可高昂的投入成本已然彰顯,目前,一致性評價呈現(xiàn)出冰火兩重天。

僅僅兩年時間,由于具有承接BE試驗資質(zhì)的機構(gòu)短缺,CFDA對BE試驗真實性和規(guī)范性的整肅,推動BE試驗的收費跳漲十倍以上。

企業(yè)的選擇很清晰,盡可能地搶占銷量大、價格高的品種。據(jù)CFDA統(tǒng)計,截至2017年5月23日,競爭最激烈的17個仿制藥品種,每個都有超過50家企業(yè)在開展評價工作。這些藥以抗生素為主,反映出國內(nèi)大多數(shù)傳統(tǒng)制藥企業(yè),仍以抗生素等常用仿制藥作為重要的業(yè)績支撐。

CFDA的策略是鼓勵先到先得,即同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上時,在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。這就迫使藥企不但要有做出一致性的技術(shù)實力,還要全力趕進度,在時間和技術(shù)上都要脫穎而出。否則,即使后續(xù)通過評價,失去參與集中采購的先機,可能就是賠本賺吆喝。

然而,一致性評價成本高企,那些低價和小品種的藥品,遭遇冷落,甚至被藥企放棄。CFDA統(tǒng)計,在289目錄中,有28個藥品,僅3家企業(yè)問津開展評價工作;31個品種僅2家開展評價工作;42個藥品僅1家開展評價工作;還有15個品種,甚至未開展一致性評價,其中包括3個被企業(yè)放棄的品種??梢?,尾部品種占四成。

清華大學法學院衛(wèi)生法研究中心研究員卓永清告訴記者,289目錄中有些是經(jīng)濟價值很低的老藥。它們很難帶來良好的經(jīng)濟回報,廠家缺乏動力去做一致性評價。

中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,2014年中國醫(yī)藥企業(yè)凈利潤超過1億元的200家到250家,凈利潤超過3000萬的大概在500家左右,這其中還包括了相當數(shù)量的中藥、生物制品、醫(yī)療器械等企業(yè)。剩下數(shù)千家企業(yè)的利潤均達不到這一水平。

目前,一個仿制藥的一致性評價花費大幾百萬元,甚至上千萬元。中德證券醫(yī)藥分析師黃屹就此撰文稱,這樣的對比意味著,以企業(yè)1年的凈利潤為開展一致性評價成本投入的上限,那么經(jīng)過未來3年左右一輪大浪淘沙后,國內(nèi)經(jīng)營仿制藥的企業(yè)大概只剩不足1000家,其中半數(shù)以上可能僅能保留3個左右的品種。

集中度的提高,會讓中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)更類似于歐美成熟市場的特征。國泰君安證券研報亦指出,從目前一致性評價的進展來看,BE試驗走在前列的主要為石藥集團、上海醫(yī)藥、聯(lián)邦制藥等具備充裕資金和雄厚研發(fā)實力的大型醫(yī)藥企業(yè)。

中國已經(jīng)著手中國版橙皮書的收錄工作,名為《中國上市藥品目錄集》,將收錄通過一致性評價的藥品,醫(yī)保報銷對這些藥品給予適當?shù)膬A斜,同等條件下醫(yī)療機構(gòu)優(yōu)先采購,優(yōu)先用。

CFDA副局長吳湞曾預(yù)測,質(zhì)量和藥效提升以后的產(chǎn)品,價格肯定會提高,因為增加了成本;而且,由于按照高標準生產(chǎn),也會抬高仿制藥的成本,低價格就沒有好藥。

可以預(yù)見,很多超低價的仿制藥會因為質(zhì)量不過關(guān)而被撤銷文號。那些活下來的仿制藥品種會有漲價沖動,以便消化前期投入的一致性評價成本,這意味著未來部分藥品必然漲價。

讓前述地方食藥監(jiān)系統(tǒng)專家擔心的是,一致性評價后續(xù)的監(jiān)管問題。按現(xiàn)行評價法,企業(yè)只要精雕細刻做出一批樣品,花費幾百萬元,搞定一次BE試驗即可。倘若今后監(jiān)管不到位,也許藥企又將粗制濫造。

這種現(xiàn)象過去堪稱普遍,比如,藥企為了節(jié)省成本,在藥品審批環(huán)節(jié),向監(jiān)管部門申報質(zhì)量較高的輔料廠商,進入生產(chǎn)環(huán)節(jié)時,卻更換為廉價、質(zhì)量次一等的廠商。一位浙江藥企研發(fā)主管曾經(jīng)告訴記者,“這幾乎是大部分藥企的通行做法?!?/p>

日本就沒有這樣的擔心。該國目前的監(jiān)管抽查采用檢測藥品的多條溶出曲線方法。中國由于沒有國家發(fā)布的溶出曲線,將來CFDA在監(jiān)管中,如何判定市場上的仿制藥質(zhì)量能始終如一呢?應(yīng)該警惕一致性評價演變成“一次性評價”。

顯然,仿制藥行業(yè)整體水平的提升是一個浩大的工程。一致性評價完成后,如何保護和持續(xù)改革的成果,也應(yīng)未雨綢繆。


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