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人類首例體內(nèi)基因編輯治療在美國(guó)實(shí)施

  • 2017年11月17日 FanTianQing來(lái)源:網(wǎng)易新聞 1282 84
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44歲的美國(guó)男子布萊恩·馬德(Brian Madeux)承載著改變?nèi)祟悮v史的節(jié)點(diǎn)。據(jù)美媒報(bào)道,11月13日,患有亨特氏綜合征的馬德在加州大學(xué)舊金山分校貝尼奧夫兒童醫(yī)院接受了一次大膽的治療:體內(nèi)基因編輯。

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亨特氏綜合征有望治愈?何以見(jiàn)得?

44歲的美國(guó)男子布萊恩·馬德(Brian Madeux)承載著改變?nèi)祟悮v史的節(jié)點(diǎn)。據(jù)美媒報(bào)道,11月13日,患有亨特氏綜合征的馬德在加州大學(xué)舊金山分校貝尼奧夫兒童醫(yī)院接受了一次大膽的治療:體內(nèi)基因編輯。這是世界上首次通過(guò)體內(nèi)基因編輯,治療遺傳疾病。

一身休閑服裝的馬德身材矮胖,治療當(dāng)天,他戴著鴨舌帽,遮擋因疾病而高凸的頭頂??此岂R德只是躺在病床上,接受了一次尋常的三小時(shí)輸液,但從輸液管流入馬德靜脈的透明液體卻記錄著人類對(duì)抗無(wú)藥可醫(yī)的遺傳病之決心。透明液體里裝有腺相關(guān)病毒(AAV)、鋅手指核酸酶(ZFN)和馬德生來(lái)缺失的正常IDS基因,它們將進(jìn)行一番前所未有的工作。

和CAR-T等將患者細(xì)胞取出改造后回輸、或是用AAV導(dǎo)入cDNA進(jìn)行體內(nèi)功能性蛋白表達(dá)的基因治療不同,馬德這一次的治療更為徹底,他的基因組信息將永久性改變。

一個(gè)月后,治療是否有效將有初步答案。三個(gè)月后,該療法的安全性和有效性將進(jìn)一步得到確認(rèn)。

值得一提的是,馬德此次治療所使用的基因編輯工具是鋅手指核酸酶,而非大火的“基因魔剪”CRISPR。比起“后生”CRISPR,科學(xué)家對(duì)鋅手指核酸酶的研究可追溯到上世紀(jì)80年代,被認(rèn)為是第一代基因編輯工具。盡管鋅手指核酸酶的操作更為復(fù)雜,但由于進(jìn)行定位的序列更長(zhǎng),進(jìn)行基因編輯的精準(zhǔn)度也更高。美國(guó)食品與藥品監(jiān)管局(FDA)已批準(zhǔn)鋅手指核酸酶用于人體臨床試驗(yàn),而CRISPR尚且未被允許。

馬德是美國(guó)圣加蒙公司(Sangamo Therapeutics)代號(hào)“SB-913”的在研療法的首例人體臨床試驗(yàn)。在開(kāi)展前,該試驗(yàn)得到美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)相關(guān)咨詢委員會(huì)的許可。

圣加蒙公司攬獲有鋅手指核酸酶的一系列關(guān)鍵專利,它計(jì)劃擴(kuò)大該臨床試驗(yàn)的樣本,在更多成人患者身上進(jìn)行試驗(yàn),最終實(shí)現(xiàn)在兒童患者身上醫(yī)治的目的。盡管基因編輯可以幫助馬德從根源上解決病因,但他過(guò)去40多年造成的損傷已經(jīng)無(wú)法彌補(bǔ),因此從兒童期進(jìn)行干預(yù)治療更為有效。

亨特氏綜合征

亨特氏綜合征是一種罕見(jiàn)遺傳病。發(fā)病者主要是男性,每10萬(wàn)個(gè)至17萬(wàn)個(gè)新生男孩中會(huì)有一位不幸罹患亨特氏綜合征。

每位亨特氏綜合征患者都缺少I(mǎi)DS基因,而這個(gè)基因并非有可有無(wú),它的職責(zé)是生成一種可分解有毒碳水化合物的酶。由于IDS基因缺失,這種扮演“清潔工”角色的酶缺位,導(dǎo)致細(xì)胞累積有毒的代謝物。這些“垃圾”堆得越來(lái)越多,給患者的各器官帶來(lái)毀滅性打擊。

大部分的患者在20歲之前就過(guò)世,相比之下,馬德的病情較為緩和。盡管如此,馬德至今已經(jīng)歷大大小小20多次手術(shù)。去年的一次支氣管發(fā)炎和肺部炎癥差點(diǎn)奪去了他的生命,他的氣管已經(jīng)扭曲,分泌物無(wú)法通過(guò)咳嗽來(lái)疏通。

更為不幸的是,由于亨特氏綜合征患者是在基因圖譜上出現(xiàn)殘缺,醫(yī)生對(duì)此束手無(wú)策。唯一緩解病情的手段是每周往患者體內(nèi)輸入所缺失的酶。作為緩兵之計(jì),酶替代療法的開(kāi)銷在每人每年10萬(wàn)至40萬(wàn)美元。

“缺啥補(bǔ)啥”

“我們切斷DNA,打開(kāi)一個(gè)口子,插入一個(gè)(正常的)基因,然后縫補(bǔ)好。你看不見(jiàn)修補(bǔ)的痕跡,它會(huì)成為你DNA的一部分,和你共度余生?!笔ゼ用晒綜EO 桑迪·麥克雷(Sandy Macrae)在接受媒體采訪時(shí),如此描述他們的療法。

既然亨特氏綜合征是缺少了IDS基因,那么根治的方式是“缺啥補(bǔ)啥”。

從靜脈進(jìn)入馬德體內(nèi)后,沒(méi)有致病性的腺相關(guān)病毒(AAV)充當(dāng)“汽車”,會(huì)承載著兩個(gè)鋅手指核酸酶和一個(gè)正?;?,直達(dá)馬德的肝部細(xì)胞?!捌嚒北辉O(shè)計(jì)成只會(huì)前往肝這一個(gè)“目的地”。到達(dá)肝部細(xì)胞內(nèi)部后,鋅手指核酸酶先開(kāi)啟GPS功能,準(zhǔn)確找到“作業(yè)點(diǎn)”,然后化身“剪刀”,將DNA雙鏈切開(kāi),填充進(jìn)正?;颉Mㄟ^(guò)DNA的自我修復(fù)機(jī)制,原有的DNA片段得以“容納”新的正?;颉?/p>

據(jù)介紹,僅需要1%的肝部細(xì)胞成功接收新的正常基因,馬修的亨特氏綜合征就能得到有效治療。

對(duì)于馬德來(lái)說(shuō),就算治療有效,疾病在過(guò)去幾十年的損傷已經(jīng)無(wú)法逆轉(zhuǎn)。此外,《科學(xué)》雜志的報(bào)道指出,該基因療法可能存在和酶替代療法一樣的困境:無(wú)法通過(guò)血腦屏障,一道阻止諸多物質(zhì)由血液進(jìn)入腦組織的障礙。這意味著,馬德的腦損傷或許無(wú)法得到遏制。

沉浮的基因療法

盡管鋅手指核酸酶的安全性經(jīng)過(guò)反復(fù)測(cè)試,該療法在馬德身上試驗(yàn)前,也已在動(dòng)物模型上得到好的驗(yàn)證。但談及基因療法,人們?nèi)匀徊桓冶б暂p心,這次是不是萬(wàn)無(wú)一失的呢?

這樣的擔(dān)憂并非沒(méi)有緣由。在上世紀(jì)九十年代初,基因療法一度成為科學(xué)界的寵兒,眾多人體試驗(yàn)火熱展開(kāi)。但以生命為代價(jià)的“意外”給基因療法潑了一盆冷水。

1999年,患有鳥(niǎo)胺酸氨甲?;D(zhuǎn)移酶缺乏癥的美國(guó)18歲男孩杰西·基辛格(Jesse Gelsinger)在一項(xiàng)基因治療的臨床試驗(yàn)中不幸去世,致死原因是免疫反應(yīng)帶來(lái)的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

2000年,英國(guó)、法國(guó)的醫(yī)生以莫羅尼小鼠白血病病毒為“載體”,為重癥聯(lián)合免疫缺陷病患者補(bǔ)充正常基因,但因插入的基因無(wú)意間激活了癌基因,造成多位患者得了白血病。

因反思而消沉了許久的基因療法在2017年似乎有了新的起點(diǎn)。兩款CAR-T基因療法相繼被FDA批準(zhǔn)上市。馬德的個(gè)人命運(yùn)以及他帶給基因治療領(lǐng)域的轉(zhuǎn)折會(huì)是什么?尚且沒(méi)有答案。

在安全性上,有人看好,有人仍存顧慮。雖然腺相關(guān)病毒被認(rèn)為有較高安全性,但有人擔(dān)心仍會(huì)有無(wú)法預(yù)計(jì)的副作用存在。

“到目前為止,尚且沒(méi)有證據(jù)表明這項(xiàng)療法具有危險(xiǎn)性?,F(xiàn)在不該感到害怕?!痹诿绹?guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院參與批準(zhǔn)這一項(xiàng)目的霍華德·考夫曼(Howard Kaufman)說(shuō)。

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