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美國科學(xué)家已發(fā)明人工腎臟 患者有望跟血液透析機告別

  • 2017年11月14日 lihuizhen來源:造就 243 8
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經(jīng)過20多年的努力,一支由醫(yī)生和研究人員組成的團隊用不了多久,就可以向患者提供一種可植入式人工腎臟。

醫(yī)療科技,人工腎臟,血液透析機

醫(yī)療科技的進步,無疑給很多人帶去了生的希望。

這種生物人工腎臟已經(jīng)給那些渴望擺脫透析機的患者帶去了希望。

每周,全世界有200萬人要靜坐數(shù)小時,把自己連接到一臺呼呼作響、指示燈忽閃、用于清洗血液的透析機。他們也有其他選擇:腎臟移植,或是死亡。

在美國,血液透析是一門400億美元的生意,46.8萬名終末期腎病患者要依靠它活命。

透析治療遠(yuǎn)非完美,但這并沒有阻礙該行業(yè)的增長。這得益于美國聯(lián)邦政府強制執(zhí)行的一項醫(yī)療保險福利,它保證了所有需要透析的美國人——不管他們年齡或財務(wù)狀況如何——都能得到透析,而且可以通過醫(yī)保報銷。

自從45年前透析被納入醫(yī)保以來,它無疑拯救了成千上萬人的生命。不過,這種治療方法在歷史上享有的特殊待遇也阻礙了創(chuàng)新。

如今,相比起資助腎病研究、以改善治療效果并發(fā)現(xiàn)新療法,美國政府對私營透析公司的投入大約是前者的50倍。在這樣的資金分配背景下,科學(xué)家進展緩慢,難于拿出比透析機更好的解決方案。我們只能看到擺滿這些機器的私營公司為大量病情嚴(yán)重的患者提供著生死攸關(guān)的服務(wù)。

現(xiàn)在,經(jīng)過20多年的努力,一支由醫(yī)生和研究人員組成的團隊用不了多久,就可以向患者提供一種可植入式人工腎臟。

這是一款仿生設(shè)備,它使用了與制造筆記本電腦芯片和智能手機芯片相同的技術(shù)。

科學(xué)家把精心設(shè)計的硅納米孔過濾器堆疊起來,然后把它們跟生長在生物反應(yīng)器里的活腎細(xì)胞組合在一起,將其封裝在一個對人體友好的盒子當(dāng)中,并連接到患者的循環(huán)系統(tǒng)和膀胱,不需要體外插管。

這種人工腎臟不僅能使患者遠(yuǎn)離折磨人的透析治療——同普通人相比,接受透析的患者更容易出現(xiàn)身體疲勞、慢性疼痛以及抑郁癥——它還能解決可移植器官嚴(yán)重短缺的問題。(盡管近些年的器官捐贈有所增加。)就去年而言,每有1個人接受了腎臟移植,等待名單上對應(yīng)就有5個人沒那么幸運,4,000人不幸去世。

前方仍然存在著不少監(jiān)管障礙——人體試驗定于明年初開始——但這種生物人工腎臟已經(jīng)給那些渴望擺脫透析機的患者帶去了希望。

被阻礙的創(chuàng)新

腎臟可以說是身體的記賬員,它負(fù)責(zé)對體內(nèi)好的和壞的東西進行分類,這個過程對于維持身體化學(xué)物質(zhì)平衡來說至關(guān)重要。

但有時,腎臟會出現(xiàn)故障。

糖尿病、高血壓以及某些形式的癌癥都會引起腎臟損傷,從而破壞這種器官的正常運轉(zhuǎn)。這就是為什么醫(yī)生長期以來一直在尋找各種方法,試圖在體外模仿腎臟的功能。

這方面的第一次成功嘗試出現(xiàn)在二戰(zhàn)期間。

1940年春天,一位名叫威廉·科爾夫(Willem Kolff)的荷蘭醫(yī)生從任職的大學(xué)逃到了一所鄉(xiāng)下醫(yī)院,等待納粹結(jié)束對荷蘭的占領(lǐng)。在那里,他用大約45米的腸衣、旋轉(zhuǎn)的木桶和鹽水浴制造了一臺笨重的裝置,用于治療那些因腎衰竭而生命垂危的患者。

半滲透性的腸衣可以過濾掉小分子的腎臟有毒廢物,同時讓較大的血細(xì)胞和其他分子保持完好??茽柗虻难b置可以抽取患者的血液,讓它們通過浸在鹽水中的腸衣,過濾掉有毒雜質(zhì)之后,再輸回患者體內(nèi)。

在某些方面,透析技術(shù)自1943年以來已經(jīng)進步了很多。(比如腸衣已經(jīng)被淘汰,代之以批量生產(chǎn)的纖維素管。)不過,在70多年的時間里,它的基本功能沒有發(fā)生變化。

這并非因為沒有太多的東西需要改進。與真正的腎臟相比,設(shè)計和制造上的缺陷使得透析在對身體“去蕪存菁”時,顯得非常低效。而且,對于腎臟的其他生物功能,它根本無法復(fù)制。然而,任何對該技術(shù)進行大幅改進(或者代替它)的努力都被45年前做出的一項未能預(yù)見經(jīng)濟影響的政治承諾給阻礙了。

上世紀(jì)60年代,當(dāng)透析技術(shù)開始在治療慢性腎功能衰竭的醫(yī)生中開始流行時,大多數(shù)患者都無力承受其高達3萬美元的價格,而且透析費用也不在醫(yī)保的報銷范圍之內(nèi)。這導(dǎo)致治療時出現(xiàn)了定量配給的局面,美國人覺得,這就像是一個“死亡判刑委員會”。

1972年,美國總統(tǒng)理查德·尼克松(Richard Nixon)簽署了一份行政令,要求政府為所有需要透析治療的人埋單。當(dāng)時人們覺得,如果未能提供這種救命措施,其道德成本要大于提供這種措施所帶來的財政損耗。

然而,政府部門的會計師們未能預(yù)見到美國即將出現(xiàn)的肥胖大流行以及隨之而來的各種健康問題,他們大大低估了國家未來的需求。

在之后的數(shù)十年里,需要做透析的患者人數(shù)增長了50倍。目前,美國聯(lián)邦政府每年用于治療腎病的開支將近310億美元,與國立衛(wèi)生研究院(簡稱NIH)全年的預(yù)算資金相當(dāng)。NIH今年拿出了5.74億美元用于腎病研究,以期改進療效、發(fā)現(xiàn)新的治療方法。相對于美國每年在治療腎病上的花銷,這筆經(jīng)費只相當(dāng)于它的1.7%。

不過,舒沃·羅伊(Shuvo Roy)在上世紀(jì)90年代末時還對此一無所知,當(dāng)時,這位來自加州大學(xué)舊金山分校藥學(xué)院的教授正在研究如何把自己的電氣工程學(xué)知識用于研發(fā)醫(yī)療器械。

這位剛剛畢業(yè)的博士在克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心找到了一份新工作,他希望找到一些有趣的問題,然后去解決。心臟病學(xué)和神經(jīng)外科看起來就是這樣一個令人興奮且資金充裕的領(lǐng)域。于是,他開始從事心臟超聲檢查的研究。直到有一天,在工作了幾個月后,凱斯西儲大學(xué)一位名叫威廉·費塞爾(William Fissell)的內(nèi)科醫(yī)生找到了羅伊,并問他,“你有沒有想過研究腎臟?”

羅伊沒有想過。

但費塞爾告訴他,腎臟領(lǐng)域的研究陷入了停滯,而另一方面,對透析進行技術(shù)改革的條件已經(jīng)成熟。

這些事情聽得越多,羅伊就變得越感興趣。隨著他開始熟悉透析機及其背后的工程原理,羅伊開始意識到透析技術(shù)的局限性以及創(chuàng)新的潛力。

孔徑問題就是局限之一。

透析可以非常好地把廢物從血液中清理出去,但它也會濾掉那些有用的東西:鹽、糖分和氨基酸。這要歸咎于聚合物的制造工藝:我們無法復(fù)制腎臟天然過濾器“腎元”7納米的精度。

制造透析膜的過程中,有一道名為“擠制”的程序,它會導(dǎo)致孔徑大小不一——大多數(shù)都在7納米左右,但有些會大得多,有些則會小得多。這意味著,一些有害物質(zhì)(比如尿素和過量的鹽)可能成為漏網(wǎng)之魚,而一些有益物質(zhì)(比如必不可少的血糖和氨基酸)則會被過濾掉。

7納米正好也是白蛋白的尺寸,這是一種防止血液從血管中滲出、給身體組織提供營養(yǎng)以及在體內(nèi)傳輸激素、維生素、藥物和其他物質(zhì)(比如鈣)的重要蛋白質(zhì)。如果血液中流失了太多的白蛋白,情況就不妙了。此外,對于腎臟的其他天然功能,比如分泌調(diào)解血壓的激素,透析根本做不到,只有活的細(xì)胞才可以。

“我們原先談?wù)摰氖侨绾沃谱饕环N更好的‘創(chuàng)可貼’?!绷_伊說。

但當(dāng)他和費塞爾了解到活體組織工程技術(shù)取得的進步之后,他們的想法開始不再局限于一種更好、更小和更快的過濾器。

“我們當(dāng)時就想,如果人們可以在老鼠的背上培殖耳朵,為什么我們不能培殖腎臟呢?”

事實證明,有人已經(jīng)嘗試過了,從某種意義上說算是吧。

顛覆傳統(tǒng)

早在1997年,當(dāng)費塞爾和羅伊在凱斯西儲大學(xué)接受培訓(xùn)時,密歇根大學(xué)腎病學(xué)家大衛(wèi)·休姆斯(David Humes)就已在研究如何分離一種見于腎元后端的特定類型腎細(xì)胞。休姆斯找到了一種方法,可以從不適合移植的死尸腎臟中提取它們,并在實驗室中進行培殖。然后,他把那些細(xì)胞涂覆在布滿中空纖維膜的導(dǎo)管內(nèi)側(cè),這些導(dǎo)管類似于現(xiàn)代透析機所使用的筒式濾芯。這樣,他就發(fā)明了一種可以依靠持續(xù)血流在人體之外存活的人工腎臟,而它所能做的不僅僅限于過濾。

試驗結(jié)果非常鼓舞人心。

在密歇根大學(xué)醫(yī)院進行的臨床試驗中,它讓重癥監(jiān)護室中急性腎功能衰竭患者的死亡率降低了50%。只不過還有一個問題:要讓這個人工腎臟發(fā)揮作用,患者必須一直連接在占到病房一半空間、由導(dǎo)管和泵組成的裝置上。

當(dāng)羅伊第一次看到休姆斯發(fā)明的裝置,他立刻看出了它的潛力——和局限性。他相信,這項技術(shù)能夠行得通。只不過對于實際使用的人來說,它太過笨重了。

這個生物人工腎臟是一款緊湊的獨立設(shè)備,可通過手術(shù)植入患者體內(nèi),用于治療終末期腎病。它具備天然腎臟絕大多數(shù)的生物功能。

2000年,費塞爾加入休姆斯的團隊,開始在密歇根大學(xué)從事腎臟學(xué)研究。羅伊則留在克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心,繼續(xù)研發(fā)心臟病領(lǐng)域的醫(yī)療器械。

但之后的三年中,幾乎每個周四的下午,費塞爾都會驅(qū)車三個小時來到羅伊的實驗室,整個周末都泡在那里,只為解決21世紀(jì)一道典型的工程難題:小型化。

他們那時候沒有資金,也沒有人手。

不過,他們趕上了一個好時機:硅制造技術(shù)的進步。

正是這種進步讓各種電子產(chǎn)品的屏幕和電池組不斷縮小。

“硅是地球上最完美的人工材料?!绷_伊在加州大學(xué)舊金山分校真空封閉無塵室的入口處說道,他手下的研究生就是在這里制造過濾器的。如果他們想得到7納米寬的狹縫,他們每次都能在硅上做出來,誤差率不到1%。

硅質(zhì)過濾器還有另一個優(yōu)點。

由于羅伊和費塞爾想打造的是一種小型植入式裝置,他們需要確保患者不會產(chǎn)生免疫反應(yīng)(類似于移植排斥反應(yīng))。堆疊起來的硅質(zhì)過濾器可以充當(dāng)屏風(fēng),把身體的免疫細(xì)胞隔離在休姆斯培殖的腎細(xì)胞之外,而后者會被嵌入另一側(cè)的微型支架中。唯一能通過它們的只有鹽和廢水,這些東西會被腎細(xì)胞進一步濃縮為尿液,然后導(dǎo)向膀胱。

到2007年時,這三位研究人員已經(jīng)取得了足夠大的進展,他們提出申請,成功從NIH獲得了三年300萬美元的科研經(jīng)費。憑借這筆資金,他們在一個動物模型中,對植入式生物人工腎臟的概念進行了驗證。

與此同時,他們開始申請第二階段的經(jīng)費,這次的金額是1,500萬美元,足以讓他們完成人體臨床試驗。

羅伊搬到西部,加入了加州大學(xué)舊金山分校,以便跟灣區(qū)的半導(dǎo)體制造行業(yè)保持更近的距離。費塞爾在克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心又為這個項目工作了幾年,之后他去了范德堡大學(xué)。休姆斯則一直留在密歇根大學(xué),繼續(xù)研究他的那些細(xì)胞。然而,他們的申請沒有通過。在缺乏經(jīng)費的情況下,研究工作開始陷入停滯。

不過那個時候,他們的腎臟研究項目已經(jīng)引起了一些人的關(guān)注。

來自世界各地的患者都希望它能成功。

隨后幾年間,這些人開始捐款,一些人寄來5美元的鈔票,也有人簽出了100萬美元的支票。紐約州有一個6歲的小女孩,她的哥哥需要接受透析治療,在征得母親同意后,她在路邊擺了一個攤子賣蔬菜,把收入都捐了出來。

大學(xué)院校也提供了支持,科學(xué)家開始取得更多的進展。

他們利用3D打印對新的原型產(chǎn)品進行了測試,并利用液壓流體的計算機模型,對所有部件的組裝方式進行了優(yōu)化。他們開始同醫(yī)學(xué)院的外科醫(yī)生合作,以找出裝置的最佳植入步驟。2015年,NIH再次對這個項目產(chǎn)生了興趣,未來四年中計劃投入600萬美元。接著,美國食品藥品管理局(FDA)也產(chǎn)生了興趣。

當(dāng)年秋天,F(xiàn)DA把這個腎臟研究項目納入了一項新的加速審批計劃,該計劃旨在讓患者更快地享受到醫(yī)學(xué)創(chuàng)新成果。

羅伊和費塞爾繼續(xù)對設(shè)備進行改進,而休姆斯的實驗室每周都會寄來低溫冷凍的細(xì)胞,為他們的研究提供幫助。與此同時,F(xiàn)DA的官員指導(dǎo)他們完成了為期兩年的臨床前測試——大部分測試是在豬身上進行的,結(jié)果顯示良好。4月,F(xiàn)DA把自家的20位科學(xué)家派到加州,為他們的下一步行動提供建議,也就是人體試驗階段。

他們計劃從小部分人做起,也許最多招募10位患者參與人體試驗,在此過程中,對硅質(zhì)過濾器材料的安全性進行測試。

血液凝結(jié)是最大的擔(dān)憂,所以他們會通過手術(shù)把過濾器植入受試者腹部,為期一個月,以確保不會出現(xiàn)這種現(xiàn)象。

如果人體試驗進展順利,他們將開展后續(xù)研究,確保裝置能夠以設(shè)計好的方式過濾血液。

只有在這一切都完成后,他們才會把過濾器和裝置的生物反應(yīng)器部分(也就是休姆斯培殖的腎細(xì)胞)組合起來,進而對人工腎臟的完整功能進行測試。

科學(xué)家預(yù)計,他們將在2020年通過監(jiān)管機構(gòu)的審批,進入臨床試驗的最后階段。這聽上去或許很快,但他們有一個步驟已經(jīng)提早完成,即招募患者。已有近9,000人加入了該項目的申請人名單,他們都在等待臨床試驗獲批后被項目選中。

這些患者之所以愿意承受風(fēng)險,去嘗試“第三種選擇”,是因為一方面,腎移植手術(shù)對大多數(shù)人來說太過昂貴也太難獲得機會,另一方面,透析又太過折磨人。

美國國家腎臟基金會首席醫(yī)療官、腎臟科醫(yī)生約瑟夫·瓦薩洛蒂(John Vassalotti)指出,“患者擁有的選擇越多越好”,盡管他本人對這款設(shè)備能否在未來幾年內(nèi)成為現(xiàn)實持懷疑態(tài)度。

植入式人工腎臟將能大幅提高患者的生活質(zhì)量,而且在治療方式多年未變的情況下,它將成為人們期待已久的創(chuàng)新。

“二戰(zhàn)期間,我們曾經(jīng)認(rèn)為透析是無法實現(xiàn)的?!蓖咚_洛蒂說,“現(xiàn)在,有50萬美國人正在接受透析治療。短短數(shù)十年所能取得的進步是驚人的?!?/p>


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