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66%癌癥發(fā)生真的是因?yàn)檫\(yùn)氣不好嗎?

2017年3月27日     來源:微信公眾號“知識分子”      編輯:KangChangKun      繁體
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如果90%的腫瘤都是可以通過去除某種致癌因素而避免的,在這種情況下,仍可以計(jì)算出,癌癥中40%的關(guān)鍵突變是由R(注:指基因復(fù)制過程中的隨機(jī)突變)引起的。

  這兩天被“《科學(xué)》重磅!66%癌癥發(fā)生是因?yàn)檫\(yùn)氣不好” 刷了屏,講的是2015年《科學(xué)》一篇關(guān)于癌癥的爭議性論文的作者,兩年后(即上周五)發(fā)表另一篇《科學(xué)》論文進(jìn)行進(jìn)一步解釋。筆者作為一個(gè)也被標(biāo)題震驚的癌癥研究人員,關(guān)于這篇新聞的推送,覺得有幾個(gè)地方需要指出。

66%癌癥發(fā)生真的是因?yàn)檫\(yùn)氣不好嗎?

  癌癥是由細(xì)胞中關(guān)鍵基因的突變引起?;蛲蛔兊膩碓窗ǎz傳因素(比如某些人的基因修復(fù)能力不足),基因復(fù)制中的隨機(jī)差錯(cuò)(比如負(fù)責(zé)基因復(fù)制的酶在復(fù)制基因時(shí)出現(xiàn)差錯(cuò),或者組成基因的堿基的自發(fā)化學(xué)變化),以及環(huán)境因素(如吸煙、食物中的致癌物質(zhì)等)引起的突變?!?6%”新聞推送標(biāo)題中的“壞運(yùn)氣”指的是其中的第二種,即基因復(fù)制中的隨機(jī)突變。

  這篇論文建立了一些數(shù)學(xué)模型,用來估算上述三種因素對于癌癥中關(guān)鍵基因突變的相對貢獻(xiàn)。在最開始解釋這個(gè)數(shù)學(xué)方法時(shí),作者假設(shè)了一個(gè)模型,并進(jìn)行計(jì)算。作者寫到,如果90%的腫瘤都是可以通過去除某種致癌因素而避免的,在這種情況下,仍可以計(jì)算出,癌癥中40%的關(guān)鍵突變是由R(注:指基因復(fù)制過程中的隨機(jī)突變)引起的。

  也就是說,根據(jù)這一數(shù)學(xué)模型,當(dāng)只有10%的癌癥是無法避免的情況下時(shí)(這一層面的數(shù)字其實(shí)更應(yīng)該是大眾的關(guān)注焦點(diǎn)),仍然可以計(jì)算出,40%的的致癌突變是由隨機(jī)突變造成的結(jié)論。以此類推,論文里最后計(jì)算出的“66%的關(guān)鍵突變是由隨機(jī)突變引起”的結(jié)論,它背后的癌癥可預(yù)防性其實(shí)并不那么令人失望(此處請松一口氣)。那么,這樣的數(shù)字變動是如何造成的呢?

  出于科普的角度,這里做一個(gè)類比。假如跌到坑里的60%都是因?yàn)樽呗房词謾C(jī),不看手機(jī)而跌入坑里的占40%,兩次跌到坑里就會斷腿。在這個(gè)預(yù)設(shè)下,所有斷腿的人,兩次掉坑都是由于看手機(jī)引起的只占36%(60%的平方),也就是說,64%的掉坑斷腿事件中,至少某一次掉坑是與不看手機(jī)相關(guān)。但你能說,64%的斷腿事件是與走路看手機(jī)無關(guān)么(這就是“66%”新聞標(biāo)題的問題所在)?其實(shí),我們的關(guān)注點(diǎn)更應(yīng)該是,那些從來走路不看手機(jī)的人,只占斷腿人數(shù)的16%(40%的平方),而84%的斷腿事件是可以預(yù)防的??墒窃诎l(fā)生誤讀的新聞解讀里,你可能會讀到這樣的標(biāo)題(或者其暗示的意思):64%的斷腿事件是決定于不可避免的壞運(yùn)氣,那么我為什么走路時(shí)不看手機(jī)。

  接下來我們回到癌癥。一般認(rèn)為,癌癥至少要有兩次關(guān)鍵基因的突變才能形成,本文作者之一的Vogelstein教授對這一問題進(jìn)行過許多重要的理論闡述和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,同時(shí),這也是論文原文附錄的計(jì)算方法中反復(fù)提到的一個(gè)預(yù)設(shè)條件。假設(shè)關(guān)鍵基因的突變由吸煙造成的比例是60%,而隨機(jī)事件引發(fā)的關(guān)鍵基因突變占40%,兩個(gè)關(guān)鍵基因突變以后會得癌癥。與掉坑斷腿問題相似,我們關(guān)注的焦點(diǎn)、以及新聞推送的標(biāo)題,更應(yīng)該在于完全不吸煙的人,只會占癌癥病例的16%,而不是64%的癌癥中的關(guān)鍵突變與隨機(jī)事件的壞運(yùn)氣有關(guān)。

  其實(shí),上述數(shù)字之所以會如此大幅變動,根源就在于,一個(gè)小于1的小數(shù)(幾率),平方后會更小?!?6%”的新聞推送標(biāo)題中,錯(cuò)誤地將“關(guān)鍵基因突變(driver gene mutation)”等同于“癌癥發(fā)生”,而忽視了要導(dǎo)致癌癥,關(guān)鍵基因突變至少要兩個(gè)(從而造成幾率平方后的數(shù)值顯著變?。J聦?shí)上,論文作者也明確指出,考慮到癌癥發(fā)生的過程和癌癥可預(yù)防比率的數(shù)學(xué)關(guān)系,由環(huán)境致癌因素所造成的突變比例,算出來總是會比可被預(yù)防的癌癥的比例小。

  如果查看原文的圖2a的計(jì)算方法的說明,這里計(jì)算的不是兩個(gè),而是三個(gè)關(guān)鍵突變。也就是說,完全歸結(jié)于環(huán)境因素(例如吸煙)的幾率被自乘了三次(三次方),那么它會比平方(自乘兩次)還要更小。當(dāng)然,上面只是一個(gè)出于科普需要的類比,這篇文章的這部分?jǐn)?shù)學(xué)模型的計(jì)算方法所涉及的,其實(shí)更接近于2.5次方(注1)。

  當(dāng)然,這篇論文里其實(shí)用到了許多非常復(fù)雜的公式,以及遠(yuǎn)遠(yuǎn)復(fù)雜于“掉坑斷腿”類比中的計(jì)算工作。但是,歸結(jié)到最后,一篇在“90%的癌癥是由環(huán)境因素引起的,可以預(yù)防”的前提下,可以計(jì)算出“40%的關(guān)鍵基因突變是由于壞運(yùn)氣引起的”論文,不應(yīng)使我們聚焦并震驚于這40%,而忽視了在這個(gè)假定下,“只有10%的癌癥是完全不能預(yù)防的”這個(gè)硬幣的另一面。不恰當(dāng)?shù)男侣劷庾x,對于癌癥防治、個(gè)人健康意識等方面的社會效應(yīng)的負(fù)面影響應(yīng)當(dāng)予以注意。事實(shí)上,這篇論文的作者在文中實(shí)際上也明確指出,一種腫瘤如果需要兩個(gè)突變,其中一個(gè)是基因復(fù)制過程中的隨機(jī)突變,另一個(gè)是由可避免的環(huán)境(致癌)因素引起的,那么這種癌癥仍可(通過防控環(huán)境因素)避免。

  當(dāng)然,這篇論文不只分析了假設(shè)情況,也對實(shí)際的癌癥相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。比如圖2b對于肺癌的計(jì)算,根據(jù)論文附件里的說明,在僅有13%的肺癌患者從未接觸過任何環(huán)境致癌因素(如吸煙、石棉、不當(dāng)飲食、高能電離輻射)的情況下,用另一種計(jì)算方法,仍能算出35%的肺癌中的關(guān)鍵突變是由基因復(fù)制過程中的隨機(jī)錯(cuò)誤(“壞運(yùn)氣”)引起。這個(gè)13%到35%的較大幅度的漂變也提示我們,“66%”這個(gè)數(shù)字背后的癌癥可預(yù)防性,其實(shí)沒有低到那么驚人。以上分析的是,“66%”的新聞推送標(biāo)題中對這篇論文的誤讀之處。這篇論文的數(shù)學(xué)模型和計(jì)算,也可能存在一些值得討論的地方。

  比如,環(huán)境致癌因素和隨機(jī)突變,兩者是否互相干擾,造成它們對于癌癥基因突變的貢獻(xiàn)并不完全相互獨(dú)立。事實(shí)上,許多致癌因素導(dǎo)致人體組織的大量損傷和細(xì)胞死亡,這會促進(jìn)大量代償性的細(xì)胞分裂(其間基因會被復(fù)制),從而為基因復(fù)制中的隨機(jī)突變的積累提供更多的機(jī)會。在這種情況下,即使許多關(guān)鍵突變都是隨機(jī)壞運(yùn)氣引起的,通過避免致癌因素,完全可以減少這些壞運(yùn)氣事件發(fā)生、積累,并最終致癌的機(jī)會。

  如果我們查閱癌癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù),有許多種癌癥中,致癌因素會導(dǎo)致組織損傷(以及后續(xù)的細(xì)胞代償性分裂)。例如,幽門螺桿菌引發(fā)胃潰瘍、胃癌,吸煙引發(fā)肺部細(xì)胞死亡、增殖。此外,如肝炎病毒—肝炎—肝硬化—肝癌,長期腸炎--腸癌,長期食用過燙食物或反酸--食管損傷--食管癌等,都是類似的例證。關(guān)于上述情況(致癌環(huán)境因素提高細(xì)胞分裂次數(shù)),論文附錄里說,它發(fā)不發(fā)生無關(guān)緊要,重要的是我們從實(shí)測的腫瘤數(shù)據(jù)中測得的結(jié)果。但是在接下來的部分,在進(jìn)入下一個(gè)討論對象前,似乎沒有具體的實(shí)測腫瘤數(shù)據(jù)來說明,為什么致癌因素對于分裂次數(shù)的影響是無關(guān)緊要的。因此,這一部分的論證,以及它是否影響文中所建立的數(shù)學(xué)模型的準(zhǔn)確性,較為難以進(jìn)一步研究。

  除了數(shù)學(xué)模型推算,這篇論文中提到,通過分析癌癥基因組測序結(jié)果,也支持“癌癥中三分之二的基因突變是由于隨機(jī)突變引起的”這一結(jié)論。在可以查閱的材料中,沒有足夠的關(guān)于作者所分析的基因組測序數(shù)據(jù)庫及其主要數(shù)據(jù)的信息。因此,目前難以對文章的這一部分結(jié)論進(jìn)行進(jìn)一步研究。

  另外,論文作者計(jì)算過程中,把目前已知的遺傳、環(huán)境致癌因素以外的部分歸入隨機(jī)突變,但是,可能還存在我們尚未知道或還不能精確分析的環(huán)境致癌因素,其效應(yīng)目前被歸入并加大了隨機(jī)突變的影響。比如,世界衛(wèi)生組織2016年8月宣布,長期食用過燙食物是食管癌誘因。如果這一環(huán)境致癌因素在論文中未被分析,或者因?yàn)槟壳斑€沒有可靠的相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)而無法分析,它們對癌癥的貢獻(xiàn)可能會被記在隨機(jī)壞運(yùn)氣突變的名下(注2)。

  最后,目前被普遍接受的可以避免或減少接觸的致癌因素包括但不限于:吸煙以及二手煙(含有多種致癌化合物)、燒焦的食物(含有極強(qiáng)致癌物苯并芘)、霉變谷物(含有極強(qiáng)致癌物黃曲霉素)、過量食用腌漬食物(某些含有亞硝酸鹽,某些含有亞硝酸胺)、紫外線、x射線、伽馬射線等高能粒子、廚房油煙、不完全燃燒的塑料垃圾(產(chǎn)生二惡英等致癌物質(zhì))、石棉、酗酒、無機(jī)砷、六價(jià)鉻、肝炎病毒、人乳頭瘤病毒、EBV病毒、HIV(通過抑制機(jī)體免疫力增加腫瘤生成的機(jī)會)、胃幽門螺桿菌、長期食用過燙食物、長期胃反酸、腸易激綜合癥造成的長期腸炎、馬兜鈴酸等。此外,也有研究認(rèn)為甲醛、苯、二甲苯等與白血病相關(guān)。

  《科學(xué)》的這篇論文,從科學(xué)意義上講,確實(shí)使我們重新認(rèn)識了問題的另一面,即癌癥中的突變,許多都可能來源于隨機(jī)突變。但是,對于這個(gè)較為復(fù)雜的研究,我們也不能誤讀,然后對癌癥防控失去興趣或信心。事實(shí)上,論文的作者本人就非常煩惱于類似“66%”推送標(biāo)題里的這種誤讀。目前,這一研究可能也受限于數(shù)據(jù)的完整性。正如作者在附錄中指出,有些類型的腫瘤,沒有可用的基因組測序結(jié)果,對于這些腫瘤,只能采取理論推算。此外,不同國家、地區(qū)的環(huán)境致癌因素的種類、頻率也有一定不同,如果將來有更完整精確的不同國家、地區(qū)的癌癥數(shù)據(jù)庫,我們將可能對這一個(gè)問題有更準(zhǔn)確的認(rèn)知。另外,不同腫瘤的可防治比率是不一樣的,這個(gè)66%是作者對所有腫瘤類型加和的結(jié)果。有的腫瘤中,環(huán)境致癌因素的影響較小,目前還沒有有效的防控措施,有的腫瘤中,環(huán)境致癌因素的影響較大,防控措施的效果會更顯著。

  注1: 在上面“90%可預(yù)防”的這個(gè)假設(shè)情況下,根據(jù)《科學(xué)》論文所提供的方法,計(jì)算公式是(1/x)的2.5次方=y。這里x指關(guān)鍵基因突變是由壞運(yùn)氣引起的比例,y/(y+1)=完全可預(yù)防癌癥所占的比例。由此可以算出,當(dāng)90%癌癥可以預(yù)防時(shí),40%的關(guān)鍵基因突變由隨機(jī)突變造成。

  注2: 查閱原文,“66%的癌癥中的突變是由隨機(jī)突變引起的”這一數(shù)字來源于對英國癌癥數(shù)據(jù)的計(jì)算,根據(jù)附錄表格S5,過燙食物不在作者納入計(jì)算的環(huán)境致癌因素中。這應(yīng)該是因?yàn)橛孙嬍尺^燙而致癌的幾率很少,所以不適用于英國。對于那些存在過燙飲食導(dǎo)致食管癌的國家和地區(qū),根據(jù)可查閱的材料,無法判斷過燙飲食是否作為環(huán)境致癌因素被納入了分析。

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